TLa forma en que la depresión se manifestó en ratones en el laboratorio del psiquiatra y neurocientífico Eric Nestler fue inquietantemente identificable. Cuando los pusieron en un recinto con un ratón desconocido, se sentaron en la esquina y mostraron poco interés. Cuando se les presentó la golosina de una bebida azucarada, apenas parecieron darse cuenta. Y cuando se pusieron en el agua, no nadaron, simplemente se quedaron allí, flotando.
Estos ratones habían estado expuestos al “estrés de la derrota social”, lo que significa que los ratones mayores y más grandes habían afirmado repetidamente su dominio sobre ellos. Es un protocolo diseñado para inducir depresión en ratones, pero en el laboratorio de Nestler, afectó a algunos más que a otros: aquellos con antecedentes de trauma temprano.
“Lo que uno ve claramente en estos modelos de ratones y ratas es que algunos que están expuestos al estrés en la vida temprana muestran una mayor susceptibilidad al estrés más adelante en la vida”, dice Nestler, que trabaja en la Escuela de Medicina Icahn en Mount Sinai en Nueva York.
Esto parece ser cierto para los humanos también. Las razones aún no están claras, pero cada vez hay más pruebas de que parte de la respuesta se encuentra en la epigenética, procesos que modifican la función de nuestros genes sin cambiar el código genético. Muchos investigadores ahora piensan que el trauma infantil se incrusta biológicamente en nuestros cuerpos, altera el funcionamiento de nuestros genes y pone en riesgo nuestra salud mental.
Si ese pensamiento se mantiene, abre la puerta a nuevos tratamientos radicales. Así como la edición de genes promete nuevas terapias para todo, desde enfermedades cardíacas hasta cáncer, hay quienes creen que jugar con el epigenoma podría ayudarnos a revertir el daño causado por el trauma, esencialmente brindándonos una forma de editar físicamente las cicatrices del pasado. .
AAunque a veces una infancia difícil puede hacer que las personas sean más resilientes, “el trauma de la vida temprana es el factor de riesgo más fuerte para una variedad de afecciones psiquiátricas, en particular la depresión y la ansiedad”, dice Nestler. Uno de los mayores estudios para afirmar esto fue un papel de 2010 que incluía datos sobre más de 50.000 adultos de 21 países.
Encontró que casi todos los tipos de trauma infantil, desde la muerte de un padre hasta el abuso de sustancias en la familia, estaban significativamente asociados con la enfermedad mental en la edad adulta. Sorprendentemente, el análisis sugirió que si de alguna manera nos deshicieramos de toda la adversidad infantil, veríamos una reducción en los diagnósticos de salud mental en casi un tercio.
Pero para comprender los componentes biológicos de tal vínculo, necesitamos experimentos controlados con animales. Es en estos que los investigadores han visto cómo la adversidad en la vida temprana conduce a modificaciones epigenéticas.
Tales modificaciones se consideran más fácilmente como “etiquetas” directamente en o alrededor de nuestro ADN. De diferentes maneras, regulan la facilidad con la que se leen genes específicos y si se producen o no las proteínas codificadas por los genes, un proceso llamado la expresion genica. “La metáfora que a veces usa la gente es [a piece of] música”, dice la epidemióloga social y psiquiátrica Erin Dunn de la Universidad de Harvard. “Un compositor… podría agregar ciertas anotaciones para resaltar ciertas cosas”.
En los experimentos, los investigadores pueden interpretar a los compositores y cambiar la expresión génica al exponer a los animales al estrés en una etapa temprana de la vida. En un estudio, por ejemplo, Nestler y sus colegas separaron cachorros de ratón de sus madres durante horas todos los días y descubrieron que, como resultado, varios cientos de genes habían alterado la expresión en un área del cerebro asociada con la depresión. Fueron ratones como estos los que desarrollaron depresión a tasas más altas cuando se sometieron al protocolo de estrés de derrota social.
El problema es que no hay forma de replicar esto en humanos. Sería inmoral exponer a los niños a un trauma y los investigadores necesitan extirpar tejido cerebral para analizar qué cambios epigenéticos se han producido allí. Pero, dice la neurocientífica Elisabeth Binder del Instituto Max Planck de Psiquiatría en Munich: “Hay evidencia de datos cerebrales post mortem de que podemos ver cosas similares [in humans].”
ella se refiere a una estudiar examinar los cerebros de las personas que se suicidaron. Los autores encontraron diferencias epigenéticas en los genes relacionados con el estrés entre aquellos que habían sufrido abuso infantil y los que no. Es una buena evidencia, pero para averiguar el historial de abuso de las personas, los autores tuvieron que preguntar a los familiares en duelo, lo que no siempre puede ser confiable, dice Binder.
En cambio, los investigadores quieren evaluar a personas vivas. Eso significa buscar marcas epigenéticas fuera del cerebro, como en la saliva o la sangre. Si bien aún no está claro qué tan bien reflejan los cambios en el cerebro, es lo mejor que tienen los científicos y cuenta una historia convincente, no solo de cicatrices epigenéticas, sino de estrategias de supervivencia evolutivas extremas.
AUna forma cada vez más popular de estudiar los cambios epigenéticos en las personas es a través de sus relojes epigenéticos. A medida que envejecemos, recogemos ciertas etiquetas que se correlacionan fuertemente con la edad, por lo que los científicos pueden cuantificar nuestra ‘edad biológica’ observando cuántas tenemos. De esta manera, pueden determinar si biológicamente estamos envejeciendo más rápido o más lento.
Recientemente, Binder utilizó el primer reloj epigenético para niños en niños de tres a cinco años que tenían un historial conocido de maltrato. Encontró un patrón claro: los niños maltratados que mostraban signos de depresión y ansiedad eran biológicamente casi tres meses mayores que sus compañeros, mucho para su edad. Cuanto peor era su maltrato, más viejos eran.
A raíz de tales investigaciones, es tentador pensar que el envejecimiento acelerado es exclusivamente dañino. Pero la realidad es probablemente más complicada, dice la psicóloga Jennifer Sumner de la Universidad de California, Los Ángeles.
Ella diferencia dos tipos de trauma: amenaza y privación. “Las experiencias de amenaza, por lo que es potencial para la violencia, para el daño físico, esas experiencias parecen estar especialmente vinculadas a estos indicadores de envejecimiento biológico acelerado”, dice ella. Según su trabajo, también coincide con una pubertad más temprana. Pero en el caso de la privación, como la negligencia, los adolescentes alcanzan la pubertad más tarde y su edad biológica no se ve afectada.
Visto a través de una lente evolutiva bastante sombría, esto tiene sentido. En un entorno amenazante, crecer más rápido significa que puedes reproducirte más rápido en caso de que tu vida sea corta. Pero en entornos desfavorecidos con recursos limitados, dice Sumner: “Puede que no sea tan beneficioso tratar de desarrollarse y reproducirse en ese momento”.
Entonces, algunos de los cambios inducidos por el trauma pueden ser parte de una estrategia evolutiva que antepone el tiempo reproductivo al bienestar. “El envejecimiento acelerado en realidad puede aumentar la aptitud reproductiva, pero puede significar, a largo plazo, consecuencias más adversas para la salud física y mental”, dice.
Esto parece un asunto difícil para las personas que buscan vivir y no solo propagarse y plantea la pregunta: si los cambios epigenéticos pueden aparecer, ¿no podemos simplemente revertirlos?
TLa respuesta corta es, bueno, posiblemente. Los científicos pueden editar el epigenoma usando una versión de Crispr-Cas9, la innovadora herramienta de edición de genes, donde el La enzima Cas9 está desactivada por lo que no puede cortar el ADN. “No es como cortar el gen e insertar algo”, dice Subhash Pandey, neurocientífico de la Universidad de Illinois Chicago. En cambio, simplemente encuentra el punto correcto en el genoma y luego puede eliminar o agregar una etiqueta.
En un estudio el año pasado, Pandey usó esta versión epigenética llamada Crispr-dCas9 para deshacer un cambio epigenético inducido por el consumo excesivo de alcohol en ratas adolescentes. Su trabajo previo relacionó esa modificación particular en la amígdala, el centro del miedo del cerebro, con el aumento de la ansiedad y el consumo de alcohol en adultos.
Las ratas que habían sido inyectadas con alcohol en la adolescencia estaban significativamente más ansiosas que los demás roedores abstemios. Pero cuando Pandey revirtió el cambio inducido por el alcohol, su ansiedad bajó a niveles normales. También funcionó al revés; cuando Pandey introdujo el cambio en ratas que no bebían en la adolescencia, a su vez se pusieron ansiosas.
Hay un largo camino por recorrer antes de que la edición epigenética pueda usarse en humanos, pero Pandey cree que “la edición epigenómica tiene un gran potencial para futuras terapias”. Problemas como la eficacia a largo plazo y la seguridad deben resolverse para cualquier nueva terapia, dice.
Sin embargo, cuando se trata de depresión y trastornos de ansiedad, que están determinados por una serie de genes diferentes, Nestler duda más. “Lo que está causando la depresión en una persona es probablemente muy diferente de lo que está causando la depresión en otra persona”, dice. Eso podría dificultar encontrar las etiquetas correctas para revertir.
A las ratas de Pandey también se les instalaron tubos quirúrgicamente para que el sistema Crispr (abreviatura de “repeticiones palindrómicas cortas agrupadas regularmente interespaciadas”) llegara a su amígdala. Para la mayoría de los trastornos, dice Nestler: “Vamos a necesitar algo que sea mucho más fácil para las personas”. En lugar de Crispr, una opción podría ser un tipo de fármaco epigenético que elimina las etiquetas. La Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos ya ha aprobó algunos medicamentos contra ciertos tipos de cáncer. Aunque persisten las preocupaciones sobre los efectos secundarios, Pandey dice: “También estamos muy interesados en su potencial para la depresión”.
OOtros piensan que las drogas y la edición no deberían eclipsar lo más notable de la epigenética: su capacidad de respuesta al medio ambiente. “Estas son marcas que son dinámicas en respuesta a nuestras experiencias de vida”, dice Dunn, cuyo objetivo es prevenir la depresión, no solo tratarla. “Hay cosas que pueden [shift] el riesgo de las personas de tener resultados de salud”.
En otras palabras, debemos tratar de reparar el trauma de los niños antes de que sean diagnosticados como adultos, no con Crispr de salud mental, sino con apoyo social y terapia. En cambio, la epigenética podría desempeñar un papel como biomarcador para señalar a los niños en riesgo particular, dice ella.
Podría decirse que no necesitamos la epigenética para decirnos que los niños con antecedentes de trauma necesitan ayuda. Sin embargo, Dunn dice: “Tú y yo podríamos tener exactamente la misma experiencia en términos de adversidad, pero biológicamente nos impacta de manera diferente”. Con presupuestos públicos limitados, podría ser valioso separar a los verdaderamente traumatizados de los resilientes.
Tiene razón en que no todos los que pasan por un trauma se ven afectados por igual; eso aparece incluso en los ratones de Nestler. Los más propensos a la depresión experimentaron traumas al final de la infancia, mientras que aquellos que sufrieron traumas temprano, y quizás tuvieron más tiempo para recuperarse, mostraron más resiliencia.
Pero si aceptamos las drogas epigenéticas y la edición, también puede haber atajos para eso. Nestler encontró recientemente una red de genes reguladores de la resiliencia que puede potenciarse epigenéticamente y podría ofrecer nuevos objetivos farmacológicos en adultos. “La mayoría de los esfuerzos en el campo durante décadas han sido para deshacer los efectos negativos del estrés”, dice. “También se podría intentar instituir mecanismos de resiliencia natural”.
Evidentemente, no faltarán etiquetas con las que jugar. La pregunta sigue siendo si estamos dispuestos a prestarle nuestro cerebro.
